Според източници, Хюз е починал от сърдечен пристъп.  Джон Хюз започва кариерата си на сценарист през 1979 г. с телевизионни сериали и комедии. През 1984 г. излиза на голям екран първата му режисьорска творба – младежката комедия „16 свещи“, чийто автор на сценария е самият той. Най-известният филм, в създаването на който е участвал Хюз, е първата част на комедията „Сам вкъщи“, чийто сценарист и продуцент е той. Това е един от най-успешните филми на 1990 г., който носи известност на Маколи Кълкин, който изиграва 8-годишно хлапе, забравено у дома за коледната ваканция. Филмът събира общо близо 500 милиона долара – касов рекорд в САЩ сред художествените комедии.

По-късно Хюз пише сценариите към трите продължения на приключенията на оставения сам вкъщи порастващ малчуган, нито едно от които не достига обаче успеха на оригиналния филм.

Режисьорът е известен и със сценариите си за „Бетовен“, „101 далматинци“, „Флабер“ и много други. Последната му работа като режисьор е „Къдравата Сю“ с участието на Джеймс Белучи в главната роля, появил се по екраните през 1991 г./БГНЕС